Epidermolisi bollosa

Il termine Epidermolisi Bollosa (EB) indica un gruppo di difetti di adesione dell’epidermide al derma che comportano un’estrema fragilità della pelle e delle mucose.

L’etimologia indica che si tratta di lesioni dell’epidermide che sviluppano bolle molto dolorose e di difficile guarigione, in diverse parti del corpo incluse le mucose. In base alla loro insorgenza tali bolle possono rendere molto difficoltosi i normali atti della vita quotidiana, come giocare e correre, ma anche solo mangiare, camminare, utilizzare le mani o aprire gli occhi al mattino.

Nei casi più gravi l’EB è una patologia molto severa, altamente invalidante e caratterizzata dalla formazione di ferite continue, che compromette severamente la qualità della vita dei pazienti e nel mondo colpisce circa 500.000 persone (www.debra.org).

L'EB interessa i soggetti di tutte le etnie e non è stata riscontrata una preponderanza di genere.

La presa in carico ottimale dei pazienti richiede un approccio multidisciplinare, e prevede la protezione dei tessuti sensibili contro i traumi, l'uso di particolari bendature per le ferite, un supporto nutrizionale aggressivo e, quando possibile, interventi medici o chirurgici tempestivi per correggere le complicazioni extracutanee.

Un solo nome per tante forme

Ad eccezione dell'Epidermolisi Bollosa Acqusita, di origine autoimmnune e ad insorgenza tardiva (prevalentemente in età adulta), le EB sono patologie di origine genetica, che colpiscono i bambini dalla nascita rendendoli così fragili da essere definiti "Bambini Farfalla" in quasi tutto il mondo e "Bambini pelle di cristallo" nell'America Latina.

In base alla "collocazione" del difetto genetico nei diversi strati che compongono la pelle e al gene coinvolto. l'Eb si distingue in 4 forme principali:

  • semplice (EBS)
  • giunzionale (EBG)
  • distrofica (EBD)
  • sindrome di Kindler (KS)

All'interno di ognuna di queste forme esistono diversi sottotipi, con manifestazioni cliniche anche molto diverse tra loro, che dipendono sia dal tipo di trasmissione (dominante o recessiva) sia dal tipo di mutazione.

Con i progressi della genomica e le nuove tecnologie diagnostiche sono stati scoperti nuovi geni e si è resa necessaria una nuova riclassificazione, pubblicata a febbraio 2020.

Nello schema sono riportati i geni coinvolti, le proteine affette e il tipo di trasmissione per ciascuna delle 4 forme principali:

FormaGene coinvoltoProteina mutataTrasmissione
Semplice KRT5,
KRT14
Cheratina 5,
Cheratina 14
Autosomica
dominante  
PLECPlectina    
KLH24Kelch-like member 24    
KRT5,
KRT14
Cheratina 5,
Cheratina 14
Autosomica
recessiva    
DSTAntigene BP230  
EXPH5Esofilina 5
PLECPlectina    
CD151Antigene CD151  
GiunzionaleLAMA3,
LAMB3,
LAMC3
Laminina 332Autosomica
recessiva  
COL17A1Collagene di tipo XVII    
ITGA6,
ITGB4
Integrina α6β4    
ITGA3Integrina α3  
DistroficaCOL7A1Collagene di tipo VIIAutosomica
dominante  
COL7A1Collagene di tipo VIIAutosomica
recessiva
Kindler EBFERMT1/KIND1Kindlina 1Autosomica
recessiva
Fonte: Has et al. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. Br J Dermatol. 2020 Feb 4.

L’importanza della diagnosi e della consulenza genetica

Di fronte ad un quadro così complesso e variegato, la diagnosi genetica (detta anche diagnosi molecolare) riveste un ruolo importantissimo, per diverse ragioni.

Innanzitutto, in base al gene mutato consente di classificare la patologia all’interno delle 4 forme indicate sopra (EBS, EBG, EBD, KS) e in base al tipo di mutazione e alla posizione all'interno del gene di prevedere che tipo di danno può provocare alla proteina mutata.

Attraverso studi che correlano il quadro genetico (genotipo) con le manifestazioni cliniche (fenotipo), come quelli condotti all'Università di Modena e Reggio Emilia all'interno di alcuni progetti di cui parleremo più avanti, è possibile raccogliere dati importanti non solo conoscere per conoscere meglio la malattia ma anche per prevederne il possibile decorso, con la consulenza del genetista medico.

La diagnosi genetica è anche il punto di partenza fondamentale per stabilire l'approccio terapeutico più indicato per il paziente e per valutare la possibilità di partecipare a studi e sperimentazioni di terapia genica.

Ad oggi, la terapia genica ex vivo, come quella sviluppata a Modena dal team del Prof. Michele De Luca , può essere applicata solo in alcune forme recessive di EB, legate ad alcune specifiche mutazioni (LAMB3, COL7A1, COL17A1), ma sono in corso diversi studi per affrontare anche alcune forme dominanti severe attraverso approcci di gene editing, come vedremo più avanti.

La diagnosi e la consulenza genetica sono anche indispensabili in sede di counselling riproduttivo, per i pazienti e per genitori dei pazienti EB che vogliano affrontare una nuova gravidanza ricorrendo alle tecniche di diagnosi prenatale e di diagnosi preimpianto.

La diagnosi prenatale è in grado di verificare o escludere la presenza della forma di EB familiare nel nascituro e si effettua a gravidanza iniziata. Mentre la a diagnosi pre-impianto (consentita in Italia anche per le coppie fertili portatrici di malattie genetiche da pochissimi anni) prevede dall'inizio un percorso di procreazione medicalmente assistita come per le coppie infertili, con fecondazione in vitro e impianto in utero esclusivamente di embrioni non malati, garantendo la nascita di un bimbo non affetto da EB.

 

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